El emperador Justiniano eligió al físico Isidoro de Mileto y al matemático Antemio de Tralles como arquitectos, aunque Antemio murió durante el primer año de la empresa.
Su construcción comenzó en el 532 y finalizó en el año 537.
La iglesia de Santa Sofía se separa de la tradición basilical romana para buscar conceptos espaciales más griegos. La nave central tiene 33 metros de anchura y el núcleo básico es un gran cuadrado, en el que cuatro enormes pilares sostienen la monumental cúpula de 31 metros de diámetro y 55 de altura. Lo original es que esta cúpula no se apoya en un muro circular sustentante (Panteón de Agripa) sino sobre cuatro pechinas que sirven de enlace a la planta cuadrada. La cúpula aloja hasta cuarenta ventanas que se sitúan en su arranque y con el fin de aligerar su peso se utilizaron tejas blancas y esponjosas fabricadas en Rodas. El empuje lateral de esta gran cúpula se contrarresta a este y oeste con semicúpulas cada vez más pequeñas y más bajas, sostenidas por pilares que, a su vez, se contrarrestan con tres nichos abiertos entre ellos. Se lograba así un pleno equilibrio con tensión contrapuesta de bovedajes en descenso. En los otros dos lados, al norte y al sur, dos naves laterales abovedadas en medio cañón contrarrestan a la central.
